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www.yabo2020.com:科研进展|上科大www.yabo2020.com杨晓瑜课题组在二胺去对称化领域取得进展

时间:2021-05-11浏览:10设置

近日,www.yabo2020.com杨晓瑜课题组在1,3-丙二胺对映选择性去对称化领域取得进展,相关工作以“Enantioselective Desymmetrization of 2-Substituted and 2,2-Disubstituted 1,3-Propanediamines via Asymmetric para-Aminations of Anilines”为题,在国际期刊Cell Reports Physical Science上在线发表。


手性1,3-丙二胺结构单元广泛存在于具有生理活性的小分子、药物以及手性催化剂和配体中。其中,抗精神病药物左美丙嗪(Levomepromazine)就具有典型的手性2-取代1,3-丙二胺的关键结构(图,A)。尽管这类手性结构在药物研发中具有重要的地位,但通过不对称催化的方法合成该类结构仍面面临很大的挑战性,迄今为止成功的方法屈指可数。


对映选择性去对称化是一种通过将对称的非手性或者内消旋(meso)底物通过去对称化的方法合成较为复杂的手性产物的一种高效策略。在对称二胺的去对称化领域,近年来众多有效的不对称催化方法被应用于meso-1,2-二胺的去对称化反应中。然而,相比于meso-1,2-二胺的去对称化,由于手性位点距离氨基具有更远的距离,2-取代 1,3-丙二胺的高效去对称化反应更具有挑战性。目前唯一一例成功的1,3-丙二胺的去对称化反应是利用酶催化的不对称N-酰化反应实现的,但是该方法适用的底物也仅局限于2-单取代1,3-丙二胺(图,B)。


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图  2-取代1,3-丙二胺的对映选择性去对称化


杨晓瑜教授课题组致力于研究手性Br?nsted催化苯胺类底物和偶氮二甲酸酯的不对称胺化反应。课题组前期基于该策略实现了具有挑战性的α,α-二取代氢化喹啉的高效动力学拆分,该反应中手性催化剂可以识别氨基α-位的各种不同双取代基。通过进一步研究,课题组近期将该反应应用于更具有挑战性的氨基β-位手性中心的识别,利用该反应实现了对称的2-取代-1,3-丙二胺对映选择性去对称化(图,C)。研究表明,该不对称催化体系可进一步应用于更具挑战性的2,2-二取代1,3-丙二胺的去对称化反应中,构建具有2-位手性季碳中心的1,3-丙二胺产物。值得一提的是,该产物即使是在之前的酶催化反应中也未曾被报道,从侧面证明该不对称催化反应强大的手性识别能力。此外在该工作中,作者通过控制实验和初步的机理研究解释了产物立体选择性起源以及N-H基团和C-3位N原子的碱性对反应立体选择性的影响,并提出了可能的反应机理。


杨晓瑜课题组2020级博士研究生张得坤为本文第一作者,助理研究员陈运荣以及已毕业2016级本科生来永宁也参与了相关工作,www.yabo2020.com为本论文第一完成单位,杨晓瑜教授为通讯作者。该工作得到国家自然科学基金委和www.yabo2020.com的资助。


论文链接:


https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S266638642100103X



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